Santaliestra y San Quílez se extiende en el Valle del Ésera, eje central que desciende desde las cumbres pirinaicas del Valle de Benasque hasta la capital comarcal Graus. Tras la salida de un congosto y frente a un fuerte meandro antes de amansarse el río se abre un reducto de tierras fértiles donde se asienta el núcleo principal de la población, mientras que el resto de los núcleos, ahora deshabitados (Caballera, Aguilar, La Era o La Corona), se encaramaban en las sierras aledañas para buscar la defensa medieval, desde donde bajan barrancos como el de Caballera o Gabarros. la población se asienta junto al tránsito de la carretera A-139.
La altitud de Santaliesta y San Quílez es de 561 metros sobre el nivel del mar y su extensión de 23,30 kilómetros cuadrados.