Una vez perdida su importancia como zona fronteriza, la configuración actual se dio con la construcción de casas fuertes en el centro o junto a las tierras que se cultivan y al lado del camino: Cuadra de San Quílez, Casa Bllasco en el pueblo, Casa Coma en la Pllana y Casa Palacín en Las Eras. Junto a estas casas fuertes, giran las posteriores construcciones de los nuevos habitantes, generalmente profesionales o artesanos: herreros, cesteros, carboneros…, permaneciendo todavía hoy las denominaciones de algunas casas por los oficios que desempeñaban: Casa el Cestero, el Estanquero, el Carbonero, el Panadero, el Sastre, l’Alpalgatero.
Se construye la Iglesia parroquial con advocación a la Ascensión de Nuestra Señora entre los siglos XIII y XIV que conserva una gran torre de planta cuadrada del siglo XVI y que fue restaurada en el XVIII. Posee una nave con ábside plano, con interesantes ménsulas. También se construyen dos ermitas, San Sebastián y Santiago. La Iglesia Parroquial desde el siglo X dependía del Obispado de Roda y desde el año 1149 del Obispado de Lérida hasta el año 1995 que pasó a depender del Obispado de Barbastro-Monzón.
En el año 1653 la peste negra hace disminuir drásticamente la población de Santaliestra. A causa de esta enfermedad se crea en el pueblo la "Mutua de los Muertos", la cual se encarga de enterrar a los muertos. Esta asociación aún perdura actualmente.
En un informe de 1718 de la Real Audiencia de Aragón se hace referencia a la Carlanía de Santaliestra, en la cual figura como carlán Antonio Labazuy, quien venderá la propiedad y carlanía a su cuñado Turbicio Mora, con la percepción del noveno de las cosechas.
En 1802 a Don Joaquín de Mur de Casa Blasco se le es otorgada el Acta de Infanzonía y en 1803 a Don José Domper de Casa Marcot también se le otorga el Acta de Infanzonía.